เจ้าพระยาธรรมศักดิ์มนตรีเกี่ยวข้องกับวชิราวุธวิทยาลัยมาตั้งแต่แรกเริ่ม
ไม่นานนักหลังจากพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวเสด็จขึ้นครองสิริราชสมบัติเมื่อเดือนตุลาคม พ.ศ. 2453 พระราชกรณียกิจที่สำคัญยิ่งอันดับแรกที่ทรงประกอบขึ้นในเวลาเพียงสองเดือนต่อมาก็คือ การพระราชทานกำเนิดโรงเรียนมหาดเล็กหลวงขึ้นเสมือนพระอารามหลวงประจำรัชกาลตามพระราชประเพณี ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้พระยาไพศาลศิลปศาสตร์ ปลัดทูลฉลองกระทรวงธรรมการเฝ้าทูลละอองธุลีพระบาทเป็นการส่วนพระองค์ ณ พระที่นั่งจักรีมหาปราสาท เมื่อวันพุธที่ 28 ธันวาคม พ.ศ. 2453 เพื่อรับกระแสพระราชดำริ
ปลัดทูลฉลองฯ รับพระราชดำริมาและทำการเปิดโรงเรียนมหาดเล็กหลวง ในวันรุ่งขึ้นคือวันพฤหัสบดีที่ 29 ธันวาคม พ.ศ. 2453 ส่วนโรงเรียนมหาดเล็กข้าหลวงเดิมได้เปลี่ยนชื่อเป็น โรงเรียนข้าราชการพลเรือนของพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวในวันเดียวกัน
ต่อมาทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้หาที่ตั้งถาวรของโรงเรียนมหาดเล็กหลวง ทรงให้พระยาไพศาลศิลปศาสตร์ (สนั่น เทพหัสดิน ณ อยุธยา) และพระยาบุรุษัตนราชพัลลภ (นพ ไกรฤกษ์) จางวางมหาดเล็ก และกรรมการโรงเรียนมหาดเล็กหลวง เป็นผู้ไปตรวจหาสถานที่อันเหมาะสม ซึ่งได้พิจารณาเลือกที่ดินที่ “สวนกระจัง” บริเวณคลองเปรมประชากร ส่วนหนึ่งของพระราชวังดุสิต เป็นที่ตั้งของโรงเรียนและได้เริ่มเปิดการเรียนการสอนที่โรงเรียนใหม่นี้ตั้งแต่วันจันทร์ที่ 2 มิถุนายน พ.ศ.2454 เป็นต้นมา
สำหรับอาคารถาวรนั้น พระยาไพศาลศิลปศาสตร์ (สนั่น เทพหัสดิน ณ อยุธยา) กรรมการจัดการโรงเรียนมหาดเล็กหลวงได้หารือกับนายเอดเวิร์ด ฮีลี่ สถาปนิกชาวอังกฤษ ซึ่งเข้ามารับราชการเป็นอาจารย์โรงเรียนเพาะช่าง และได้ร่วมกันวางผังโรงเรียน โดยกำหนดให้มีหอสวดหรือหอประชุมของโรงเรียนไว้ที่กึ่งกลางโรงเรียนเช่นเดียวกับ Church ของ Public School ในอังกฤษ ก่อนหน้าที่จะสร้างอาคารชั่วคราวลงไปไม่ให้เกะกะกัน
พระยาธรรมศักดิ์มนตรีได้เป็นกรรมการจัดการโรงเรียนมหาดเล็กหลวง จัดวางระเบียบการให้ดำเนินการเรียบร้อยเป็นลำดับจนโรงเรียนเติบโตและก่อสร้างอาคารต่างๆ ได้เรียบร้อย ต่อมา ใน พ.ศ. 2457 ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯให้เป็นผู้รั้งตำแหน่งผู้บัญชาการแต่เมื่อได้รับแต่งตั้งเป็นผู้บัญชาการโรงเรียนข้าราชการพลเรือนฯ แล้ว จึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ หย่อนภาระลงคงเป็นแต่กรรมการ และเมื่อได้รับตาแหน่งเป็นเสนาบดีกระทรวงธรรมการแล้วจึงโปรดเกล้าฯ ให้เป็นผู้ตรวจการพิเศษ
เมื่อเปลี่ยนรัชกาล พระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัวได้ปรับลดส่วนราชการกรมมหาดเล็กลงเป็นเพียงกรมหนึ่งสังกัดกระทรวงวัง ทำให้ส่วนราชการในสังกัดกรมมหาดเล็กเดิมต้องถูกยุบเลิกไปเป็นจำนวนมาก รวมทั้งกรมโรงเรียนในพระบรมราชูปถัมภ์ แต่เจ้าพระยาธรรมศักดิ์มนตรี เสนาบดีกระทรวงธรรมการ ได้ถวายฎีกาคัดค้านว่าหากจะโปรดเกล้าฯ ให้ยุบเลิกโรงเรียนมหาดเล็กหลวงแล้ว ก็จะเป็นการยุบพระอารามหลวงประจำรัชกาลลง ซึ่งเป็นการขัดต่อพระราชประเพรีที่สมเด็จพระบุรพมหากษัตริยาธิราชเจ้าทรงบำเพ็ญต่อเนื่องกันมาทุกรัชกาล
ครั้นพระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัวได้ทราบความในฎีกาของเจ้าพระยาธรรมศักดิ์มนตรีแล้ว ได้โปรดเกล้าฯ ให้ระงับการยุบเลิกโรงเรียนมหาดเล็กหลวง และได้พระราชทานนามแก่โรงเรียนนี้ใหม่ว่า “วชิราวุธวิททยาลัย”