เจ้าพระยาธรรมศักดิ์มนตรีเป็นสามัญชนที่ได้รับแต่งตั้งเป็นเสนาบดีในรัชกาลพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว ก่อนจะถวายบังคมลาออกจากราชการเมื่ออายุ 50 ปี หลังจากสิ้นรัชกาลไม่นาน ต่อมาเร่ิมต้นชีวิตารเมืองเมื่อได้รับแต่งตั้งเป็นสมาชิกคณะกรรมการองคมนตรีสภา ในสมัยสมบูรณาญาสิทธิราชย์สองสมัย
ชีวิตการเมืองหลังเปลี่ยนแปลงการปกครอง เจ้าพระยาธรรมศักดิ์มนตรีได้รับแต่งตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฏรสองสมัยเช่นเดียวกัน สมัยแรกคือสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรชุดแรก เมื่อเดือนมิถุนายน พ.ศ. 2475 และได้รับแต่งตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรประเภทที่ 2 ภายหลังการเลือกตั้งทั่วไปในปีถัดมา ท่านได้รับการลงมติเลือกให้เป็นประธานสภาผู้แทนราษฎรทั้งสองครั้ง
นอกจากนั้น ยังเป็นผู้เดียวที่ได้ดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการอย่างต่อเนื่องใน 3 รัฐบาล เริ่มดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงธรรมการ/ กระทรวงศึกษาธิการ ตั้งแต่วันที่ 1 กันยายน พ.ศ. 2475 จนถึงวันที่ 16 ธันวาคม พ.ศ. 2476
ศ.นรนิติ เศรษฐบุตร ได้เขียนประวัติทางการเมืองของเจ้าพระยาธรรมศักดิ์มนตรีไว้ในหนังสือเรื่อง “คนการเมือง” เล่ม 1 เมื่อ พ.ศ. 2559